Năm 1978, bà được bầu làm Phó Tổng thư ký ZANU-PF cho Liên đoàn Phụ nữ. Năm 1980, bà phải điều chỉnh nhanh chóng vai trò mới và quốc gia của vợ của Thủ tướng da đen đầu tiên của Zimbabwe. Bà chính thức trở thành Đệ nhất phu nhân Zimbabwe năm 1987 khi chồng bà trở thành Tổng thống thứ hai của Zimbabwe. Bà được bầu làm Tổng thư ký Hội Liên hiệp Phụ nữ ZANU-PF tại Đại hội Đảng năm 1989.

Bà cũng thành lập phong trào sinh tồn trẻ em Zimbabwe. Sally Mugabe đã khởi xướng Hợp tác xã phụ nữ Zimbabwe ở Anh vào năm 1986 và ủng hộ Akina Mama wa Afrika, một tổ chức phụ nữ châu Phi ở London tập trung vào phát triển và các vấn đề của phụ nữ ở châu Phi và Vương quốc Anh.